I. Przegląd
System opakowań to suma wszystkich elementów opakowania, które zawierają i chronią produkt farmaceutyczny, w tym elementy opakowania, które wchodzą w bezpośredni kontakt z lekiem oraz dodatkowe elementy opakowania. Ten przewodnik techniczny dotyczy głównie systemu pakowania wtrysku chemicznego. System pakowania produktów do wstrzykiwania powinien być w stanie utrzymać integralność zawartości produktu, jednocześnie zapobiegając inwazji drobnoustrojów.
Integralność opakowania, znana również jako integralność zamknięcia pojemnika, odnosi się do zdolności systemu pakowania do zapobiegania utracie zawartości, inwazji drobnoustrojów i przedostawaniu się gazów (tlenu, powietrza, pary wodnej itp.) lub innych substancji w celu zapewnienia że lek nadal spełnia wymogi bezpieczeństwa i jakości.test integralności opakowania, lub badanie integralności zamknięcia pojemnika, CCIT, to badanie szczelności opakowania (w tym fizykochemiczne lub mikrobiologiczne metody badań), które wykrywa wszelkie pęknięcia lub szwy, z których niektóre mogą określić rozmiar i/lub lokalizację nieszczelności.
Niniejszy przewodnik techniczny został opracowany w odniesieniu do odpowiednich krajowych i międzynarodowych wytycznych i norm technicznych, koncentrując się na doborze i walidacji metod kontroli uszczelnień dla systemów opakowań do wstrzykiwania, w celu ułatwienia badań i oceny chemicznych substancji do wstrzykiwania na tym etapie.
Opracowanie niniejszego przewodnika technicznego opiera się na aktualnej wiedzy na ten temat i będzie aktualizowane i ulepszane wraz z ciągłym ulepszaniem odpowiednich przepisów i ulepszaniem wymagań technicznych dotyczących badań nad lekami.
II. Uwagi ogólne
Główne rodzaje nieszczelności w systemach pakowania wtryskowego to: 1) wtargnięcie drobnoustrojów; 2) wydostanie się leku lub wtargnięcie z zewnątrz cieczy/ciała stałego; oraz 3) zmiana zawartości objętości w przestrzeni nad zawartością, np. utrata gazu obojętnego w przestrzeni nad zawartością, przerwanie próżni i/lub wnikanie gazu z zewnątrz.
Wymagania dotyczące jakości uszczelnienia systemu pakowania iniekcyjnego można podzielić na: 1) konieczność zachowania sterylności i zawartości składników produktu, bez zachowania objętości nad roztworem; 2) konieczność utrzymania sterylności, zawartości składników produktu i objętości nad roztworem; 3) wymóg zachowania sterylności opakowania wielodawkowego, to jest po otwarciu opakowania, aby zapobiec inwazji drobnoustrojów i wyciekowi leków podczas stosowania. Badania związane z uszczelnieniem systemu pakowania wtryskowego należy przeprowadzić zgodnie z charakterystyką produktu.
Zgrzewalność systemu opakowań do wstrzykiwania spełnia wymagania, co zwykle oznacza, że system pakowania przeszedł lub może przejść test prowokacji mikrobiologicznej. Szeroko rozumiany oznacza, że nie ma przecieków, które wpłynęłyby na jakość produktu leczniczego. W oparciu o badania naukowe i ocenę ryzyka należy określić maksymalne dopuszczalne limity wycieku, biorąc pod uwagę skład i montaż opakowania, zawartość produktu oraz środowisko, na które produkt może być narażony podczas swojego cyklu życia. System pakowania jest uważany za dobrze uszczelniony, jeśli jego wyciek nie przekracza maksymalnego dopuszczalnego limitu (Maksymalny dopuszczalny limit wycieku, MALL).
Uszczelnienie systemu pakowaniabadania rozpoczynają się na etapie rozwoju produktu i trwają przez cały cykl życia produktu. (1) na wczesnym etapie rozwoju produktu powinien być wybór projektu systemu uszczelniania opakowań i kontrola jakości, w tym źródła systemu komponentów opakowania, wskaźniki fizyczne, rozmiar komponentów, dopasowanie itp.; (2) rozwój procesu produktu, zwróć uwagę na kluczowe etapy procesu i kluczowe parametry procesu związane ze szczelnością badań i kontroli; (3) opracowanie i walidacja metod kontroli uszczelnienia, zwrócenie uwagi na wybór metody i czułość, metoda musi być (4) stabilność wczesnego i późnego poza innymi punktami w czasie można zastosować test uszczelnienia systemu pakowania jako alternatywa dla kontroli aseptycznej; (5) ustanowienie środków kontroli i kontroli uszczelnienia systemu opakowań w produkcji komercyjnej, zwrócenie uwagi na gromadzenie i gromadzenie danych z testów szczelności i uszczelnienia, przydatnych do wykrywania i unikania odchyleń operacyjnych, które uszkadzają uszczelnienie opakowania; (6) zmiany po wprowadzeniu leku do obrotu mogą mieć wpływ na uszczelnienie opakowania (6) zmiany po wprowadzeniu leku do obrotu mogą mieć wpływ na uszczelnienie opakowania, należy rozważyć jego ponownej oceny uszczelnienia systemu pakowania i ponownej weryfikacji.
. weryfikacja badań szczelności systemu pakowania i zarządzanie cyklem życia,
1, Wybór projektu systemu uszczelniania opakowań
Dobór projektu opakowania produktu powinien opierać się na wymaganiach jakościowych produktu do wstrzykiwania (takich jak sterylność produktu i zachowanie przestrzeni nad produktem), biorąc pod uwagę zawartość produktu, proces produkcyjny, wymagania dotyczące stabilności, środowisko przechowywania i dystrybucji, i ostateczne zastosowanie produktu. Określ formę opakowania, wybierz elementy opakowania i ustal ścisłe standardy kontroli wskaźników fizycznych, wymiarów i odchyleń elementów, pasujących wymagań itp.
2, Rozwój i walidacja procesu produktu
Faza rozwoju procesu produktu musi koncentrować się na kluczowych czynnikach wpływających na szczelność opakowania, takich jak kluczowe etapy, warunki procesu, linie produkcyjne i historyczne doświadczenie tego systemu pakowania.
Należy zweryfikować szczelność systemu pakowania iniekcyjnego. Aby zapewnić dowód integralności uszczelnienia w najbardziej rygorystycznych warunkach, zwykle produkuje się próbki walidacyjne, aby symulować najgorsze warunki procesu. Próbki testowe powinny obejmować próbki wyprodukowane w symulowanych najgorszych warunkach procesu, a także uwzględniać wpływ przechowywania produktu, transportu, użytkowania itp. na szczelność systemu pakowania. Celem opracowania opakowań i późniejszej walidacji jest zapewnienie stosowania niezawodnych procesów, przy określonych parametrach operacyjnych, ciągłej produkcji niezawodnej jakości, opakowań spełniających wymagania produktu.
3, wybór metod kontroli uszczelniania opakowań
Kontrola szczelności opakowań powinna uwzględniać rodzaj opakowania, oczekiwane wymagania kontrolne, charakterystykę samego leku, proces produkcyjny i różne etapy cyklu życia leku, w połączeniu z czułością i możliwością zastosowania metody kontroli w oparciu o ryzyko ocena, wybór odpowiednich metod kontroli uszczelnień.
Metody kontroli uszczelnień dzielą się na dwie kategorie: metody deterministyczne i metody probabilistyczne.
W poniższej tabeli wymieniono typowe metody kontroli uszczelnień w celach informacyjnych.
Kategoria | Metoda testowania | Aplikacja ogólna | Poziom limitu wykrywania zasięgu literatury | Ilościowe/jakościowe |
Podejście probabilistyczne | Metoda prowokacji mikrobiologicznej (metoda zanurzeniowa lub aerozolowa) | Opakowania muszą być w stanie wytrzymać warunki zanurzenia, mogą wymagać narzędzi ograniczających rozszerzanie się lub ruch opakowania miękkiego i mogą być używane do napełniania pożywką; powszechnie używany do weryfikacji plomby paczki. | Poziom 4 | Jakościowy |
Metoda kolorowa woda | Musi być w stanie wytrzymać zanurzenie i może wymagać narzędzi, aby ograniczyć rozszerzanie się lub ruch miękkiego opakowania. Nadaje się przede wszystkim do preparatów płynnych. | Poziom 4 | Jakościowe lub ilościowe | |
Metoda uwalniania pęcherzyków powietrza | Opakowania z przestrzenią nad głową muszą wytrzymać zanurzenie, małą objętość, poniżej kilku litrów | Poziom 4 | Jakościowy | |
Podejście deterministyczne | Metoda rozładowania wysokiego napięcia | Produkt ma pewną przewodność, podczas gdy elementy opakowania są stosunkowo nieprzewodzące, a produkt nie jest łatwopalny | Poziom 3 | Ilościowy |
Przestrzeń nad głowami lasera Metoda analizy | Opakowania przezroczyste: produkty wymagające niskiej zawartości tlenu lub dwutlenku węgla w gazie; produkty wymagające niskiej zawartości pary wodnej; produkty o niskim ciśnieniu wewnętrznym pakowania | Poziom 1 | Ilościowy | |
Metoda ekstrakcji masowej | Opakowania z górnym powietrzem lub wypełnione płynem | Poziom 3 | Ilościowy | |
Metoda zaniku ciśnienia | Z górnym opakowaniem powietrznym | Poziom 3 | Ilościowy | |
Metoda rozpadu próżni | Opakowania z górnym powietrzem lub wypełnione płynem | Poziom 3 | Ilościowy |
a Odniesienie do odpowiednich krajowych i międzynarodowych wytycznych podaje dane dotyczące szybkości wycieku gazu i odpowiadającego rozmiaru otworu wycieku, korespondencja jest z grubsza równoważna w teorii, a nie bezwzględna. Konkretne wartości będą się różnić w zależności od opakowania produktu, przyrządów testowych, parametrów metody testowania i przygotowania próbki testowej.
Zależność między szybkością wycieku gazu a rozmiarem otworu wycieku
Poziom limitu wykrywalności raportu literaturowego | Szybkość wycieku gazu (std·cm3/s) | Rozmiar otworu wycieku (μm) |
Poziom 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Poziom 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Poziom 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Poziom4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Poziom 5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Poziom6 | > 0.36 | > 50.0 |
Metody kontroli uszczelnień najlepiej mogą wykryć maksymalny dopuszczalny limit wycieku metody deterministycznej produktu, czułość metody itp. w celu weryfikacji. Jeżeli czułość metody nie może osiągnąć poziomu maksymalnego dopuszczalnego limitu wycieku produktu lub maksymalna dopuszczalna granica wycieku produktu nie jest jasna, zaleca się co najmniej dwie metody (z których jedna jest zalecana do testu mikrobiologicznego metody) do badania szczelności i należy przeprowadzić badanie porównawcze wrażliwości obu metod. Metodę prowokacji drobnoustrojów należy ustalić z uwzględnieniem rodzaju drobnoustroju, stężenia roztworu bakteryjnego, rodzaju podłoża i czasu ekspozycji.
4, Walidacja metody kontroli szczelności opakowania
Metody kontroli plomb wymagają odpowiedniej walidacji metodologicznej. Skupienie się na badaniu czułości metody, czułość odnosi się do metody, która pozwala wiarygodnie wykryć minimalną szybkość wycieku lub wielkość wycieku, celem jest ustalenie związku między inwazją drobnoustrojów lub innymi zagrożeniami wycieku a rodzajem/rozmiarem porów wycieku, a tym samym wyjaśnienie zdolność wykrywania metody wykrywania. Czułość metody jest potwierdzona trudnym wielokrotnym testowaniem opakowań z defektami wycieku i bez nich.
Walidacja metody wymaga ustanowienia próbek kontroli ujemnej i dodatniej. Kontrole negatywne to pojemniki opakowaniowe bez znanych porów wyciekowych, natomiast kontrole pozytywne to pojemniki opakowaniowe ze znanymi porami wyciekowymi utworzonymi przez perforację laserową, przebijanie mikrotubul/kapilar itp. Walidacja metod wykrywania probabilistycznego (takich jak metoda prowokacji mikrobiologicznej, metoda kolorowa woda itp.) , użycie wielu próbek kontroli pozytywnej o różnych wielkościach porów jest szczególnie ważne dla wyjaśnienia związku między prawdopodobieństwem wykrycia a wielkością porów wycieku. Kontrole ujemne i dodatnie można zestawiać w sposób typowy dla produktu, który ma być badany, przy użyciu składników poddanych procesowi normalnej obróbki.
Partie i ilości próbek opakowań wykorzystywanych do walidacji opierają się przede wszystkim na złożoności pakowanego produktu, wymaganiach jakościowych produktu oraz wcześniejszym doświadczeniu producenta i są opracowywane na podstawie wyników oceny ryzyka.
5. Wymagania dotyczące uszczelnienia dla badań stabilności
Kontrole sterylności są przeprowadzane na początku i na końcu badania stabilności produktów do wstrzykiwania, a kontrole szczelności systemu pakowania mogą być stosowane w innych momentach w czasie. Zastosowana metoda kontroli uszczelnienia powinna być zwalidowana metodologicznie.
6,Kontrola uszczelnieniaw proponowanym etapie produkcji
Proponowaną fazę produkcji kontroli uszczelnienia należy wykorzystać do weryfikacji metody badawczej.
Zapewnienie szczelności systemów pakowania zależy głównie od dobrego zaprojektowania produktu (doboru opakowań) i kontroli procesu produkcji produktu, a nie polegania wyłącznie na testach wydajności online lub kontroli produktu końcowego, ponieważ nie wszystkie wady uszczelnienia systemu pakowania można łatwo wykryć.
W oparciu o ocenę ryzyka, a także dane dotyczące zgrzewalności opakowań zgromadzone podczas fazy opracowywania produktu, walidacji i produkcji, przeprowadzane są kontrole zgrzewalności w produkcji komercyjnej. Produkty zamknięte w stanie stopionym (takie jak ampułki szklane lub plastikowe) powinny być badane pod kątem 100% szczelności, a szczelność innych pojemników opakowaniowych należy pobrać zgodnie z procedurami operacyjnymi. W przypadku produktów wysokiego ryzyka, takich jak miękkie woreczki o dużej pojemności, zaleca się dodanie pewnej ilości próbek do procesu walidacji kontroli szczelności w celu potwierdzenia wykonalności proponowanych materiałów opakowaniowych i procesów produkcyjnych; naukowy rozwój planów pobierania próbek w produkcji komercyjnej w celu zwiększenia liczby i częstotliwości pobierania próbek; oraz warunki kontroli stuprocentowej szczelności.
7, zmiany po wprowadzeniu do obrotu w badaniu leku
Gdy projekt opakowania, materiały opakowaniowe i/lub warunki procesu produkcyjnego oraz inne zmiany mogą mieć wpływ na plombę opakowania, system pakowania produktu należy rozważyć w celu ponownej oceny i ponownej walidacji plombowania.
IV. Akcesoria
Maksymalny dopuszczalny limit wycieku
Maksymalny dopuszczalny limit wycieku, MALL jest maksymalnym dopuszczalnym wskaźnikiem wycieku lub wielkością wycieku produktu, co oznacza, że przy tej wartości wycieku lub wielkości wycieku nie ma ryzyka wycieku wpływającego na bezpieczeństwo i jakość produktu, co może zapewnić, że produkt spełnia odpowiednie fizyczne, chemiczne i mikrobiologiczne wymagania jakościowe w okresie przechowywania i użytkowania.
Określanie maksymalnego dopuszczalnego limitu wycieku dla systemu pakowania jest zwykle oparte na nauce i ryzyku i powinno uwzględniać skład i montaż opakowania, zawartość produktu oraz środowisko, na które produkt może być narażony podczas swojego cyklu życia. Niektóre badania wykazały, że sztywne opakowanie z porami o średnicy około {0},1 μm ma niewielkie ryzyko wycieku płynu, podczas gdy pory o średnicy około 0,3 μm stwarzają ryzyko wniknięcia drobnoustrojów . W przypadku opakowań sztywnych, które nie wymagają zachowania wolnej przestrzeni nad roztworem, można zastosować maksymalną dopuszczalną granicę przecieku 6 × 10-6 mbar-l/s, co odpowiada porom o średnicach od 0.1 do 0,3 μm . Wybranie tej konserwatywnej maksymalnej dopuszczalnej granicy wycieku zapewnia mniejsze ryzyko wtargnięcia drobnoustrojów lub wycieku cieczy, a dodatkowe badania prowokacji drobnoustrojów lub wtargnięcia cieczy w celu scharakteryzowania wielkości podatności mogą nie być przeprowadzane.Więcej badań nad technologią produktów naInstrumenty testowe GBPI.
V. ODNIESIENIA
1. Centrum Przeglądu Leków Państwowej Administracji Leków. Wymagania techniczne dotyczące spójnej oceny jakości i skuteczności generycznych środków chemicznych do wstrzykiwań (nr 2, 2020)
2. Dobra Praktyka Wytwarzania Produktów Farmaceutycznych (zrewidowana w 2010 r.) (Rozporządzenie Ministerstwa Zdrowia nr 79)
3. „Drug GMP Guide for Sterile Drugs” China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Przewodnik walidacji produkcji farmaceutycznej, prasa przemysłu chemicznego, 2003.
5. USP<1207>Ocena integralności opakowania - produkty sterylne.
6. USP<1207.1>Testowanie integralności opakowania w wyborze i walidacji metody testowania cyklu życia produktu. 7.
7. USP<1207.2>Technologie testowania szczelności pakietów. 8.
8. USP<1207.3>Technologie testowania pieczęci opakowań. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Raport Techniczny nr 27. integralność opakowania farmaceutycznego. 1998. 10.
FDA. Wytyczne dla przemysłu: system pojemników i zamknięć
Testowanie integralności zamiast testów sterylności jako element protokołu stabilności dla produktów sterylnych.
FDA. Wytyczne dla przemysłu: Testowanie integralności pojemników i systemów zamykania zamiast testowania sterylności jako składnik protokołu stabilności dla produktów sterylnych. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Bodźce do procesu rewizji. Forum Farmakopealne. 2014, 40(5). 12.
FDA. Wytyczne dla przemysłu — systemy zamykania pojemników do pakowania leków i preparatów biologicznych (dokumentacja dotycząca chemii, produkcji i kontroli). 1999.
